В этом режиме четыре персонажа берут на себя роль Выживших, а другие четыре — роль особых Заражённых. В каждой команде должен быть как минимум 1 человек для начала, недостающие игроки заменяются ботами (Зараженные не заменяются). Среди Заражённых с начала раунда доступны Толстяк, Охотник и Курильщик. Время от времени команде Заражённых дается и Танк, которым управляет набравший больше всех очков на текущий момент игрок-Заражённый. Ведьма как игровой персонаж недоступна, ей всегда управляет ИИ. После смерти особый Заражённый появляется заново через несколько секунд (от 6 до 30, в зависимости от числа играющих в данный момент за боссов игроков), причём игрок может сам выбрать в режиме призрака, где ему появиться. Обязательным условием при этом является выбор позиции, которая не видна не одному из Выживших. В режиме призрака игрок Заражённых невидим для Выживших, а для Заражённых отображается белым силуэтом. Также он перемещается со значительно увеличенной скоростью. В режиме Сражения убитый игрок Выживших сможет возродиться только на следующей карте.
После окончания каждого раунда выжившим начисляются очки в зависимости от среднего пройденного расстояния, числа дошедших до убежища, очков жизни у оставшихся в живых и сложности раунда кампании, также дополнтельные очки даются за сохраненные аптечки или пилюли. Соответственно, если Выживших убили по дороге к убежищу, то очки им будут начислены из формулы (пройденное расстояние × сложность раунда).
После прохождения карты команды меняются местами. Та команда, которая набрала больше всего очков по сумме предыдущих раундов, становится командой выживших, а проигравшие — зараженными. Когда будет сыграна до конца финальная карта, будет показана таблица рекордов и определена команда победитель.
До 21 апреля 2009 года для Сражения были доступны только две кампании («Нет милосердию» и «Кровавая жатва»), ныне открыты и две другие — «Похоронный звон» и «Смерть в воздухе». Новая кампания «Роковой полёт» также доступна в этом режиме. При этом карты Кампании и Сражения различны (хотя визуально почти и не отличаются — они специально облегчены для Заражённых).